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本文來自微信公眾號(hào)：氨基觀察，作者：武月，題圖來自：AI生成

2024年，默沙東K藥以294.82億美元的銷售額成功超越司美格魯肽的292.96億美元，在"藥王"的光環(huán)下，暗流正在涌動(dòng)。

在專利懸崖的威脅下，默沙東已開始制定多重戰(zhàn)略，除了擴(kuò)展適應(yīng)癥和聯(lián)合方案，還把皮下注射劑視為一項(xiàng)關(guān)鍵的棋子。K藥的專利將于2028年失效，因此他們正致力于通過皮下制劑來實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品迭代的接力。

去年11月19日，默沙東公布其皮下注射劑MK-3475A在關(guān)鍵性三期研究中顯示，與靜脈注射相比，其療效不遜色，并且給藥時(shí)間縮短至2-3分鐘，患者的依從性得到了顯著提升。

默沙東已提交上市申請(qǐng)，當(dāng)時(shí)他們的說法是，該試驗(yàn)將支持所有實(shí)體瘤適應(yīng)癥。這對(duì)于K藥而言，不僅意味著銷售額的提升，還有可能延長(zhǎng)其專利保護(hù)期。

然而，這場(chǎng)"續(xù)命"計(jì)劃遭遇了挑戰(zhàn)。透明質(zhì)酸酶技術(shù)的主導(dǎo)方Halozyme以專利侵權(quán)為由發(fā)起訴訟，要求默沙東支付3%-7%的特許權(quán)使用費(fèi)，否則將尋求禁令阻止默沙東銷售其皮下制劑。

與此同時(shí)，O藥的皮下注射劑型已在FDA批準(zhǔn)之列，Opdivo Qvantig（nivolumab聯(lián)合透明質(zhì)酸酶）適用于所有已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，成為全球首個(gè)獲批的皮下注射PD-1單抗。

OK之戰(zhàn)再次打響。

這一次，K藥能否再次上演后發(fā)先至的奇跡，或許就要看這場(chǎng)專利糾紛的結(jié)果了。

一、為什么要卷皮下劑型

答案很簡(jiǎn)單。

對(duì)于患者而言，皮下注射可顯著提升依從度。在安全性及有效性數(shù)據(jù)與靜脈注射制劑無明顯差異的前提下，皮下注射可大幅縮短給藥時(shí)間。傳統(tǒng)靜脈注射需30-90分鐘，而皮下注射最快僅需2-3分鐘，甚至可在患者家中完成治療。

對(duì)于藥企而言，開發(fā)皮下注射劑型可能有效延長(zhǎng)藥物專利。以羅氏公司為例，其通過將利妥昔單抗和透明質(zhì)酸酶開發(fā)為組合物（利妥昔Hycela），成功將專利保護(hù)期延長(zhǎng)至2030年。此外，曲妥珠單抗的皮下注射劑Herceptin Hylecta及曲妥珠+帕妥珠單抗的皮下制劑Phesgo也取得了顯著的市場(chǎng)表現(xiàn)。

從歷史發(fā)展來看，PD-1單抗的皮下注射形式也是必然趨勢(shì)。隨著K藥和O藥專利到期日臨近，默沙東和BMS必然采取一切措施鞏固其全球市場(chǎng)地位。

在2021年，康寧杰瑞的皮下注射PD-L1藥物恩沃利單抗在國(guó)內(nèi)獲批上市。盡管該藥物在依從度和商業(yè)化初期表現(xiàn)尚可，但2024年上半年的銷售收入僅為9060萬元，同比下降22.54%。

無論是在適應(yīng)癥數(shù)量還是商業(yè)化實(shí)力方面，康寧杰瑞均無法與跨國(guó)藥企相比。而在跨國(guó)藥企陣營(yíng)中，羅氏的阿替利珠單抗皮下注射劑已獲得批準(zhǔn)上市，預(yù)計(jì)2024年底可實(shí)現(xiàn)全球首單PD-1單抗皮下注射劑的商業(yè)化。

在被K藥壓制的多年后，BMS終于在皮下制劑的推進(jìn)方面反超了K藥一個(gè)身位。

此外，包括恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、君實(shí)生物等在內(nèi)的多家PD-(L)1相關(guān)藥企均在積極布局皮下制劑領(lǐng)域。從這一趨勢(shì)來看，全球范圍內(nèi)PD-1單抗皮下注射劑的競(jìng)爭(zhēng)正日趨激烈。

在K藥的皮下制劑申請(qǐng)上市的關(guān)鍵時(shí)期，Patentstorm公司發(fā)起了針對(duì)K藥的專利狙擊戰(zhàn)。

二、K藥被狙擊

在PD-1單抗專利布局方面，BMS和小野制藥等跨國(guó)藥企均處于不利地位。盡管默沙東在抗?fàn)幒笞罱K妥協(xié)，但需向?qū)Ψ街Ц短岢?。目前，生物類似藥在K藥對(duì)位方面占據(jù)主導(dǎo)地位。

然而，在皮下注射劑領(lǐng)域，其他因素開始發(fā)揮影響。

從一種關(guān)鍵物質(zhì)——透明質(zhì)酸酶談起。

皮下注射制劑開發(fā)的主要挑戰(zhàn)在于給藥體積的限制，這需要綜合考慮注射速度、注射部位以及患者對(duì)疼痛的敏感度等因素。而治療性抗體與透明質(zhì)酸酶的復(fù)方制劑則巧妙地解決了高濃度制劑開發(fā)的難題。

簡(jiǎn)而言之，透明質(zhì)酸酶不僅能夠顯著提高皮下注射的最大給藥量，還能夠通過局部注射的方式對(duì)透明質(zhì)酸進(jìn)行水解，從而降低組織間的粘性，確保藥物順利注入。

目前，已有多種含有透明質(zhì)酸酶的生物制劑成功上市，其中一些品種因采用皮下注射方式加速了產(chǎn)品推廣，例如達(dá)雷妥尤單抗的皮下注射版本。

Halozyme，被譽(yù)為“皮下注射‘水仙子’”，自1999起就致力于透明質(zhì)酸酶的研發(fā)。已有多家大型制藥公司與其合作，成功推出了一系列皮下注射產(chǎn)品，包括阿替利珠單抗、達(dá)雷妥尤單抗、利妥昔單抗、艾加莫德單抗以及最近上市的O藥皮下注射版本。

通過特許權(quán)使用費(fèi)，Halozyme實(shí)現(xiàn)了營(yíng)收的快速增長(zhǎng)，從2021年的1億美元增長(zhǎng)至2024年的10億美元。

Halozyme與強(qiáng)生的聲明顯示，皮下注射劑型加速了達(dá)雷妥尤單抗的市場(chǎng)推廣。強(qiáng)生在2022年的一次電話會(huì)議上指出，在美國(guó)和歐洲市場(chǎng)，達(dá)雷妥尤單抗從靜脈注射轉(zhuǎn)換至皮下注射的比例分別為85%和80%。

但默沙東采取了不同的策略。與大多數(shù)采用Halozyme透明質(zhì)酸酶的公司不同，默沙東在2020年與韓國(guó)生物技術(shù)公司Alteogen達(dá)成合作，將重組透明質(zhì)酸酶ALT-B4整合到K藥中。

Alteogen的透明質(zhì)酸酶ALT-B4在功能上進(jìn)行了優(yōu)化，提高了酶的活性和熱力學(xué)穩(wěn)定性，并采用CHO細(xì)胞進(jìn)行生產(chǎn)。這一技術(shù)使得K藥的注射方式從靜脈輸注改為了皮下注射，并延長(zhǎng)注射周期至每6周一次。

最近，Halozyme推出了一款工程化改造的新型透明質(zhì)酸酶Mdase。據(jù)公司表示，Mdase涵蓋了約100項(xiàng)專利，涵蓋了酶的結(jié)構(gòu)、藥物遞送應(yīng)用等多個(gè)方面。其歐洲專利保護(hù)期限延長(zhǎng)至2032年，美國(guó)專利保護(hù)期限則延長(zhǎng)至2034年。

衛(wèi)生院斷言，除Halozyme之外的其他改良透明質(zhì)酸酶的公司，都將面臨專利訴訟，并已向默沙東提起訴訟。

又一個(gè)如O藥PD-1般的另類專利。

為此，默沙東已向美國(guó)專利商標(biāo)局提交文件，要求對(duì)Halozyme的七項(xiàng)專利進(jìn)行行政復(fù)核，質(zhì)疑其專利的有效性和覆蓋范圍。該機(jī)構(gòu)將在6月前作出是否受理的決定。

不過，Halozyme認(rèn)為此案難有進(jìn)展，因?yàn)槠鋵＠粫?huì)成為復(fù)核對(duì)象。

三、三種結(jié)局與一個(gè)警示

基于對(duì)自身專利的信心，Halozyme提出了和解方案，要求默沙東以里程碑費(fèi)加特許權(quán)使用費(fèi)的模式合作，使用費(fèi)區(qū)間為3%至7%。

Halozyme表示，該區(qū)間非常合理。否則，其將尋求訴諸專利訴訟，禁止默沙東銷售皮下注射版K藥。

對(duì)于Halozyme來說，K藥無疑是一個(gè)比達(dá)雷妥尤單抗還要重要的產(chǎn)品。

以2024年295億美元的銷售額計(jì)算，即使皮下版本僅占30%的市場(chǎng)份額，Halozyme也可能獲得可觀的分成；若能達(dá)到達(dá)雷妥尤80%的皮下市場(chǎng)份額，回報(bào)將更為豐厚。

因此，這是必須要爭(zhēng)取的目標(biāo)。并且，其選擇了在皮下注射版本申請(qǐng)上市的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

在O藥領(lǐng)先一步的情況下，皮下劑型能否挽救默沙東的危局，將取決于這場(chǎng)專利糾紛的走向。

而這場(chǎng)專利糾紛可能面臨三種結(jié)果：

默沙東若妥協(xié)，將不得不答應(yīng)赫拉佐姆提出的分成條款，或雙方需要通過進(jìn)一步協(xié)商達(dá)成銷售分成協(xié)議。對(duì)默沙東而言，這可有效規(guī)避市場(chǎng)準(zhǔn)入風(fēng)險(xiǎn)；

默沙東若硬抗，若美國(guó)專利商標(biāo)局批準(zhǔn)默沙東的專利申請(qǐng)，雙方可能陷入曠日持久的訴訟拉鋸階段。參考默沙東與BMS的PD-1專利糾紛歷經(jīng)多年，這極有可能影響K藥皮下制劑的上市進(jìn)程；

默沙東若勝訴，赫拉佐姆的ALT-B4若采用差異化的序列技術(shù)，且未在之前專利中進(jìn)行披露。若默沙東能夠證明其技術(shù)具有獨(dú)立性，或可打破封鎖。然而，這也可能對(duì)K藥皮下制劑的上市節(jié)奏產(chǎn)生一定影響；

藥王的王冠，從不止于療效的追求。

無論結(jié)果如何，K藥的處境再次向我們揭示了一條創(chuàng)新藥生存法則：適應(yīng)癥的拓展是根基，劑型的優(yōu)化是護(hù)城河，而專利布局則需要更加全面的規(guī)劃和前瞻性布局；

當(dāng)癌癥治療逐漸向慢性病管理模式轉(zhuǎn)變，皮下制劑正成為競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)。赫拉佐姆的布局也讓我們看到，K藥在面對(duì)生物類似藥的沖擊、GLP-1類藥物的跨界挑戰(zhàn)，以及后來者 head-on 對(duì)抗的“另類”風(fēng)險(xiǎn)：

在技術(shù)對(duì)決中，試圖繞開“賣水人”的策略，可能需要承擔(dān)更大的代價(jià)；

當(dāng)然，技術(shù)實(shí)力過硬的企業(yè)，無需擔(dān)心這些潛在風(fēng)險(xiǎn)；

本文來源：微信公眾號(hào)《氨基觀察》，作者：武月

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