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本文源自微信公眾號"氨基觀察"，作者為鄭曉

擊退"藥后"，條條大路通羅馬。

3月9日，同源康醫(yī)藥發(fā)布公告：第三代EGFR TKITY-9591，在關(guān)鍵2期臨床研究中，實(shí)現(xiàn)了與奧希替尼的正面比較，取得了成功。

研究結(jié)果顯示，在一線治療EGFR突變型腦轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中，TY-9591的無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到了預(yù)設(shè)目標(biāo)，與奧希替尼相比顯示出顯著的統(tǒng)計學(xué)和臨床學(xué)優(yōu)勢。

同源康醫(yī)藥宣布取得重要進(jìn)展，計劃近期遞交TY-9591的上市申請。

TY-9591之所以受到市場關(guān)注的另一焦點(diǎn)，是其采用"氘代"技術(shù)，用科學(xué)方法"以舊制新"，實(shí)現(xiàn)了對奧希替尼的模仿。

嚴(yán)格來說，TY-9591是否能徹底超越奧希替尼仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。畢竟，這項(xiàng)僅完成2期臨床試驗(yàn)，終點(diǎn)僅是基于較低標(biāo)準(zhǔn)的iORR（客觀緩解率）。

不過，TY-9591的討論也引發(fā)了另一個層面的思考：用"氘代"藥物，是否可稱得上超越"藥后"的捷徑？

一、超越藥王的捷徑

在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，"氘代"藥物并非什么新鮮事物。

所謂"氘代"藥物，是指藥物分子中含有氘原子的藥物，而原本不含氘的藥物分子，通過結(jié)構(gòu)改造，將部分氫原子替換為氘原子。

氘是氫元素的一種同位素，類似于孿生兄弟。在元素周期表中，氘與其他同位素占據(jù)同一位置，且它們的原子序數(shù)相同。從化學(xué)性質(zhì)來看，氘與氫幾乎完全相同，這為"氘代氫"的理論基礎(chǔ)奠定了基礎(chǔ)。

與氫不同，氘原子攜帶額外的中子，這使得氘與氫形成的化學(xué)鍵具有顯著的穩(wěn)定性差異。具體而言，氘的化學(xué)鍵強(qiáng)度大約是氫的6至9倍，這種差異在化學(xué)鍵斷裂過程中表現(xiàn)得尤為明顯。

在藥物開發(fā)領(lǐng)域，化學(xué)鍵的穩(wěn)定性具有重要意義。藥物代謝過程中，化學(xué)鍵的斷裂通常伴隨著藥理學(xué)特性的改變，因此提高藥物代謝的穩(wěn)定性是開發(fā)新藥的重要策略。氘代氫技術(shù)因此成為一種備受關(guān)注的替代方法，用于改善藥物的藥動學(xué)特性。

此外，氘是一種存在于自然界中的穩(wěn)定同位素，每個人體內(nèi)都攜帶微量氘。從安全性和放射性角度來看，氘的特性使其成為"氘代氫"技術(shù)的理想選擇。一個成年人的體內(nèi)大約含有2克氘，這一特性使其在實(shí)際應(yīng)用中具有顯著優(yōu)勢。

實(shí)際應(yīng)用中，"氘代氫"技術(shù)已展現(xiàn)出顯著的潛力。早在20世紀(jì)60年代，科學(xué)家就已認(rèn)識到，在藥物分子中用氘取代氫會對藥物的代謝產(chǎn)生顯著影響。

作為一種創(chuàng)新手段，"氘代氫"不僅能夠有效提高藥物的代謝穩(wěn)定性，還可以作為一種規(guī)避專利的有效方法。在實(shí)際應(yīng)用中，這種技術(shù)可以在已有藥物分子的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，從而實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新而不涉及復(fù)雜的專利申請過程。

具體而言，在已獲得臨床驗(yàn)證的藥物分子中，用氘原子替換氫原子是一種創(chuàng)新改良方式。如果這一策略成功實(shí)施，無疑將使藥物開發(fā)更加高效。

同源康的TY-9591就是這樣一個例子。這種藥物通過替換奧希替尼分子中某些氫原子，實(shí)現(xiàn)了對奧希替尼代謝機(jī)制的優(yōu)化。

根據(jù)同源康的介紹，TY-9591通過替換某些氫原子，實(shí)現(xiàn)了對奧希替尼代謝機(jī)制的優(yōu)化，這種優(yōu)化使得奧希替尼的代謝路徑發(fā)生了顯著變化。臨床前研究表明，TY-9591-D1（AZ5104）對表達(dá)EGFR但未發(fā)生突變的正常細(xì)胞具有更高的親和力，這一特性是導(dǎo)致TY-9591與奧希替尼產(chǎn)生不良反應(yīng)的主要原因。

這種特性不僅體現(xiàn)在對特定細(xì)胞群體的優(yōu)化上，更為開發(fā)更安全、更有效的藥物提供了新思路。

通過抑制TY-9591-D1的產(chǎn)生，TY-9591預(yù)計將比奧希替尼更安全，同時能夠以更高的劑量給藥，從而提高抗腫瘤療效和血腦屏障的通過率。

看起來，通過改進(jìn)設(shè)計，TY-9591在理論基礎(chǔ)方面超越了其前輩。

二、革命還未成功

在同源康醫(yī)藥的最新發(fā)布中，TY-9591的表現(xiàn)可以說是無可挑剔。

首要的研究終點(diǎn)顯示，TY-9591的顱內(nèi)客觀緩解率達(dá)到了預(yù)期目標(biāo)，與奧希替尼相比，TY-9591在統(tǒng)計學(xué)和臨床意義上均表現(xiàn)出顯著的改善。

在多個亞組的分析中，TY-9591的效果同樣令人矚目。對于19號外顯子缺失和21外顯子L858R突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，在iORR數(shù)據(jù)中，TY-9591組均顯著優(yōu)于奧希替尼組。在顱內(nèi)病灶個數(shù)和ECOG評分等指標(biāo)的分析中，TY-9591組也均顯示出顯著優(yōu)勢。

但值得注意的是，同源康醫(yī)藥尚未公布詳細(xì)數(shù)據(jù)，相關(guān)結(jié)果將擇期在國際或國內(nèi)的臨床學(xué)術(shù)會議上發(fā)布。不過，這確實(shí)給外界留下了積極的信號。

因此，同源康醫(yī)藥在盤中一度上漲超過40%。但隨后股價持續(xù)回落，最終上漲16.18%。截至最新市值13.1億港元，市場對其與奧希替尼地位不符的情況依然心存疑慮。

事實(shí)上，奧希替尼在2024年的全年銷售額已達(dá)65.8億美元，仍處于快速增長階段（同比增長16%）。如果奧希替尼仍保持其地位，那么僅憑擊敗奧希替尼的 claim，同源康醫(yī)藥的市值似乎遠(yuǎn)不足以匹配其潛在價值。

不過，市場對同源康醫(yī)藥仍存在擔(dān)憂。正如文中所述，其一，目前僅完成2期臨床試驗(yàn)，未來還需開展3期臨床試驗(yàn)以擴(kuò)大患者規(guī)模。未來結(jié)果能否持續(xù)，仍是一個未知數(shù)。

其二，目前的勝果僅體現(xiàn)在緩解率方面。要證明一款在研的腫瘤藥物的有效性，延長患者的生存期（OS）無疑是核心指標(biāo)。

研發(fā)技術(shù)的突破顯著提升了腫瘤患者的生存質(zhì)量，具體體現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)組患者的總生存期數(shù)據(jù)收集周期相應(yīng)延長。在此背景下，替代性終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)運(yùn)而生，其中包括無進(jìn)展生存期、客觀緩解率、無病生存期等指標(biāo)。其中，iORR（疾病生存期）層面的表現(xiàn)令人矚目。

然而，替代性終點(diǎn)指標(biāo)與黃金標(biāo)準(zhǔn)總生存期之間存在本質(zhì)區(qū)別。在腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域，雖然響應(yīng)率指標(biāo)表現(xiàn)出色，但PFS（無病生存期）或OS（總生存期）卻可能面臨反敗為勝的情況。因此，TY-9591還需繼續(xù)努力。

目前，TY-9591正處于3期臨床試驗(yàn)階段，其關(guān)注點(diǎn)主要集中在更具說服力的PFS指標(biāo)。能否最終超越奧希替尼，還需時間驗(yàn)證。

三、薛定諤的Better

氘代氫的概念簡單易懂，但將其轉(zhuǎn)化為更有效的藥物并非易事。

盡管理論上氘原子具有顯著優(yōu)勢，但氘代藥物能否真正超越現(xiàn)有治療仍存在疑問。氘代過程中，可能出現(xiàn)新的代謝途徑，這可能導(dǎo)致預(yù)期的氘代效應(yīng)不明顯，反而增加藥物安全性方面的風(fēng)險。

對于尚未證明其優(yōu)勢的藥物來說，處境將更為艱難。

由于氘代藥物與非氘代藥物在分子作用機(jī)制上一致，除非開展新的適應(yīng)癥臨床研究，否則難以在現(xiàn)有的市場中占據(jù)領(lǐng)先地位。

即便通過降價策略獲取優(yōu)勢，其紅利期也會非常短暫。

考慮工藝復(fù)雜性和原料藥成本等因素，氘代藥物的成本往往高于非氘代藥物。在原研藥專利到期后，氘代藥物與仿制藥的競爭中將處于劣勢地位。

從本質(zhì)上講，氘代藥物的紅利期主要存在于原研藥專利到期前，以及后續(xù)新機(jī)制藥物上市之前，依賴低價策略爭奪原研藥市場份額。

從這個角度看，氘代氫是否能算作突破"藥后"的一條捷徑，還有待商榷。

一個反面案例是，澤璟制藥推出創(chuàng)新藥索拉非尼的雙卡版本（氘代索拉非尼）獲得批準(zhǔn)的同時，其仿制藥也密集上市，甚至在肝癌治療領(lǐng)域，索拉非尼已被替代，其處境顯得相對尷尬，一直受到市場詬病。

這也提醒我們，即便是氘代藥物，最穩(wěn)妥的方式，可能還是從底層創(chuàng)新產(chǎn)品入手。

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